一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

荷兰针灸审计研究者所的 van Zeijl 全面特质对卵巢癌的（取而代之）特别设计疗程透过了管理系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

国家每年有万余人死于卵巢癌，其发疾所部仍大幅度增长，现今 IIa-c 期和 III 期疾征的 5 年存活所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期疾征的 1 年存活所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期疾征，手术仍是疗程的基石，但确实改进术式，某种程度使用手术都很难提很高存活所部，必须借助特别设计疗程手段。

管理系统靶向疗程和免疫疗法已被表明有效，研究者者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可外科手术卵巢癌的无关 II/III 期乳腺癌，以评估（取而代之）特别设计疗程对很持续性卵巢癌的。

特别设计疗程

特别设计疗程的乳腺癌主要集之中在转回淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活所部 ≤ 50% 的 III 期术后的疾征，部分乳腺癌针对很持续性 II 期疾征或 IV 期疾征。疗程方式为之外肌肉注射、免疫疗程、干扰素、抗生素、效 CTLA-4 凋亡、效 PD-1 凋亡、BRAF 和 MEK 诱发（请注意图 1）。

图 1 卵巢癌管理系统疗程的发展

1． 肌肉注射

尽管反应该所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回特质卵巢癌的标准疗程方案，之中位存活为 5.6～11 月初。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 免疫疗程

免疫疗法是通过介导疾征免疫管理系统、弱化免疫应该答来对效肺癌，应该用无疑良好。由于卵巢癌是免疫原特质最强的肺癌之一，近数十年该领域研究者广泛应用， 1995 年干扰素 a（IFNa）被准许运用于特别设计疗程，2011 年开始免疫高级别诱发逐渐兴起，这些免疫疗法有更加很高的反应该所部、更加长的无疾存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 干扰素

IFNa 疗程后半期卵巢癌的功效并未得到表明，FDA 准许 IFNa 运用于特别设计疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 检验（RCT），该检验看出很高低剂量 IFNa 需要延至无入院存活（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较小（n = 280）且研究者看出药物致癌特质较弱。之后的 RCTs 和其他研究者都未能表明 IFNa 能延至远期无转回存活（DMFS）和 OS。

该药物存在引起争议的另一个诱因就是其更加为严重的致癌特质起着更加为严重降低了疾征的存活质量。期望研究者应该致力于识别受益于 IFN 疗程的亚组人群，以避免无获益人群接受不致的疗程。现今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型疾征的 RFS 和 DMFS。

表 1 准备透过或已透过的很持续性卵巢癌特别设计疗程的 III 期乳腺癌

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b比对注意到特质研究者往南OS, RFS, QoL, 致癌特质长等待时间R透过等待时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹哌

比对1年很高低剂量私营化IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌特质

长等待时间

C

透过等待时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹哌

比对

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 致癌特质

长等待时间

F

透过等待时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母哌

比对

1 年很高低剂量私营化 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌特质

长等待时间

R

透过等待时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母哌

比对

CPA

往南

OS, RFS

长等待时间

R

透过等待时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹哌和CPA意味着纳武哌

比对

1 年纳武哌和CPA意味着伊匹哌

往南

OS, RFS

长等待时间

C

透过等待时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

比对

CPA

往南

OS, RFS, QoL, 安全特质

长等待时间

C

透过等待时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理过程

1 年达拉菲尼或曲美替尼

比对

CPA

往南

OS, RFS, 安全特质

长等待时间

C

透过等待时间

2018

备注

R-招募，C-封闭，F-透过，PEG-聚乙二醇化，IFN-干扰素，

OS-总存活，RFS-无入院存活，QoL-存活疗程

2) 抗生素

卵巢癌抗生素可游离持续特质的免疫系统该以阻止转回。卵巢癌细胞膜传达多种不同的无关效原，最理想的抗生素是能包含所有无关效原供效原递呈细胞膜（APC）识别并游离充分的免疫应该答。后期效原异质特质和游离的免疫诱发相对较弱，此时抗生素可能更加快地发挥起着。

为了让内皮细胞膜导致的抗生素是典型的异肌肉注射程，但制备这些抗生素耗时很长，这给同种异体抗生素的应该用遗留了空间。既往乳腺癌看出现今的同种异体抗生素的欠佳，有些甚至可能有害，而内皮抗生素无疑良好，2014 年 Wilgenhof 等为了让内皮小脑锥形细胞膜（DC）疗程 III/IV 期术后疾征，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 疾征无疾存活且超过 50% 的疾征存活。

3) 效 CTLA-4 凋亡

细胞膜致癌特质 T 细胞膜无关效原 4（CTLA-4）是免疫高级别细胞因子诱发，CTLA-4 结合 APC 能诱发 T 细胞膜功能，进而遏制疾征自身的免疫系统该。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 起着，作出贡献 T 细胞膜活化和增殖。针灸医师需要警惕伊匹哌的副起着，最常见于的不当反应该之外头痛、结肠炎、之中枢神经管理系统格氏试剂该（如垂体机能减退、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲倦。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 均看出伊匹哌显著提很高 III-IV 期疾征之中位 OS，28.5% 的疾征疾症得到了控制。因此国家本品总局（EMA）于 2011 年准许伊匹哌运用于 III 和 IV 期不能不外科手术卵巢癌疾征的疗程。现今有数项乳腺癌仍在透过，以研究者不同低剂量伊匹哌针对不同仍须疾征的。

4) 效 PD-1 凋亡

程序特质遇害复合物-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜内层的 T 细胞膜共诱发细胞因子。正常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后需要诱发过份的免疫应该答，维持免疫耐受。卵巢癌细胞膜传达 PD-L1 需要诱发 T 细胞膜活化和增殖，效 PD-1 凋亡需要阻断这一起着。

相比伊匹哌，效 PD-1 凋亡的副起着较再加发生但致癌特质颇为，主要的副起着之外头痛、结肠炎、高血压甚至肝衰竭、内分泌疾症、疾症、心血管疾症减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤致癌特质反应该。

2015 年 EMA 准许效 PD-1 凋亡纳武哌和帕母哌运用于疗程不能不外科手术的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 准许联合行动应该用纳武哌和伊匹哌疗程后半期卵巢癌。研究者表明纳武哌显著提很高 BRAF 野生型疾征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项无关乳腺癌相比较效 PD-1 凋亡与效 CTLA-4 凋亡或 IFNa 的，以及效 PD-1 凋亡运用于可外科手术后半期卵巢癌疾征的，现今检验仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 诱发

约 50% 的卵巢癌疾征存在 BRAF 凋亡，凋亡与无霜期有关。介导的苏氨酸还原酶 BRAF 通过介导丝裂原活化复合物还原酶（MAPK）路中在细胞膜增殖之中发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 路中下游的酪氨酸还原酶。

研究者看出 BRAF 诱发威罗菲尼和达拉菲尼需要其时会 III-IV 期 BRAF 凋亡的疾征导致强烈的应该答，但 6～8 月初后疾征时会出现细菌性和疾症成果，这种细菌性部分是由于 BRAF 再介导或 MEK 凋亡（请注意图 2）。

联合行动应该用 BRAF 诱发和 MEK 诱发需要延至 PFS 和 OS，增加反应该所部。常见于的药物格氏试剂该之外黄疸、疲倦、很高血压、呕吐和头痛，BRAF 诱发还能其时会肤损害，如皮疹、光敏、过份角化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 诱发发生细菌性的数学模型

取而代之特别设计疗程

取而代之特别设计疗程不仅能改善实体的针灸表现，还能提很高手术外科手术所部和局部控制所部，其需要通过监测反应该和术后疾理透过评估，对取而代之特别设计疗程不应该答的疾征可以改用更加合适的处理过程。很持续性卵巢癌的取而代之特别设计疗程还处在后期阶段，以免疫疗程都是以，之外干扰素、效 CTLA-4 凋亡、效 PD-1 凋亡、BRAF 和 MEK 诱发、T-VEC，无关乳腺癌仍在透过之中。

（T-VEC 是一种溶瘤疾毒，2016 年被准许运用于疗程后半期卵巢癌。T-VEC 需要在细胞膜之中克隆并性刺激这些细胞膜导致白细胞膜-淋巴细胞膜集落性刺激突变（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（取而代之）特别设计疗程在后半期卵巢癌的良好引起了广泛应用的高度肯定，大家都在翘首期待 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于前期检验注意到到的不当事件更加为严重影响疾征生活质量，在高度肯定 RFS 和 OS 的同时，也要肯定存活质量的评估。

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编辑： 汪宇慧