一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

荷兰人临床研究工作审计研究工作所的 van Zeijl 近期对胃癌的（从新）专门设计外科手术后开展了管理系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于胃癌，其发病数万人仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年幸存数万人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年幸存数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术后仍是外科手术后的典范，但无论如何改进术式，仅仅换用手术后都很难进一步提较高幸存数万人，不必能用专门设计外科手术后暴力手段。

管理系统小分子外科手术后和免疫系统疗法已被属实有效，研究工作者参考资料了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可截肢胃癌的管理系统性 II/III 期临床研究工作试验之前，以分析报告（从新）专门设计外科手术后对自愿普遍性胃癌的。

专门设计外科手术后

专门设计外科手术后的临床研究工作试验之前主要集之前在重新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年幸存数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，部分临床研究工作试验之前针对自愿普遍性 II 期病人或 IV 期病人。外科手术后方式也以外复发、免疫系统外科手术后、生长q、制剂、抗击 CTLA-4 特异普遍性、抗击 PD-1 特异普遍性、BRAF 和 MEK 抑止剂（请见上图 1）。

上图 1 胃癌管理系统外科手术后的发展

1． 复发

尽管反不宜数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配普遍性胃癌的标准外科手术后方案，之前位幸存为 5.6～11 月初。由于既往研究工作样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫系统外科手术后

免疫系统疗法是通过这样的话病人免疫系统管理系统、加强免疫系统这样的话来对抗击乳腺癌，分析方法无疑较好。由于胃癌是免疫系统原普遍性超强的乳腺癌之一，近数十年该领域研究工作较广， 1995 年生长q a（IFNa）被核准用于专门设计外科手术后，2011 年开始免疫系统若有抑止剂不断涌现，这些免疫系统疗法有更较高的反不宜数万人、更慢的无病幸存（PFS）和总幸存（OS）。

1) 生长q

IFNa 外科手术后中叶胃癌的特性都未给予属实，FDA 核准 IFNa 用于专门设计外科手术后是基于 1995 美国中部协作组的一项临床研究工作 试验之前（RCT），该试验之前看出较高副作用 IFNa 并能加长无入院幸存（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对大得多（n = 280）且研究工作看出药品疗效极佳。之后的 RCTs 和其他研究工作都没法属实 IFNa 能加长远期无重新分配幸存（DMFS）和 OS。

该药品存在非议的另一个原因就是其情况严重的疗效依赖性情况严重减少了病人的幸存数量级。更进一步研究工作不宜致力于鉴别受益于 IFN 外科手术后的亚组人群，以避免无得利人群给予不必要的外科手术后。现阶段挖掘出染剂（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和水肿型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已开展的自愿普遍性胃癌专门设计外科手术后的 III 期临床研究工作试验之前

1NCT01502696有管理系统T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b相较较掩蔽普遍性研究工作站起OS, RFS, QoL, 疗效长时间R开展短时间20202NCT01274338有管理系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹抗击肿瘤

相较较1年较高副作用重整IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 疗效

长时间

C

开展短时间

2018

3

NCT00636168

有管理系统

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹抗击肿瘤

相较较

临床研究工作实验

站起

OS, RFS, QoL, 疗效

长时间

F

开展短时间

2015

4

NCT02506153

有管理系统

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母抗击肿瘤

相较较

1 年较高副作用重整 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 疗效

长时间

R

开展短时间

2020

5NCT02362594有管理系统

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母抗击肿瘤

相较较

临床研究工作实验

站起

OS, RFS

长时间

R

开展短时间

2023

6

NCT02388906

有管理系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹抗击肿瘤和临床研究工作实验转换纳武抗击肿瘤

相较较

1 年纳武抗击肿瘤和临床研究工作实验转换伊匹抗击肿瘤

站起

OS, RFS

长时间

C

开展短时间

2019

7

NCT01667419

有管理系统

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

相较较

临床研究工作实验

站起

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

长时间

C

开展短时间

2020

8

NCT01682083

有管理系统

III

样本量

852

解决问题

1 年曾达莫尼或曲美替尼

相较较

临床研究工作实验

站起

OS, RFS, 安全普遍性

长时间

C

开展短时间

2018

备注

R-招募，C-重开，F-开展，PEG-染剂化，IFN-生长q，

OS-总幸存，RFS-无入院幸存，QoL-幸存外科手术后

2) 制剂

胃癌制剂可其但会持续普遍性的免疫系统反不宜以阻止重新分配。胃癌蛋白质表曾达多种相异的管理系统性抗击体，最令人满意的制剂是能包含所有管理系统性抗击体可让抗击体递呈蛋白质（APC）鉴别并其但会很好的免疫系统这样的话。一时期抗击体异质普遍性和其但会的免疫系统抑止相对较弱，此时制剂可能很好地发挥依赖性。

来开展自卵母蛋白质导致的制剂是类似于的个体化外科手术后，但分离出这些制剂工期很长，这给同种异体制剂的分析方法遗留下了空间。既往临床研究工作试验之前看消失阶段的同种异体制剂的欠佳，有些甚至可能危害，而自体制剂无疑较好，2014 年 Wilgenhof 等来开展自体锥锥形锥形蛋白质（DC）外科手术后 III/IV 期术后病人，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 病人无病幸存且超过 50% 的病人幸存。

3) 抗击 CTLA-4 特异普遍性

蛋白质疗效 T 蛋白质管理系统性抗击体 4（CTLA-4）是免疫系统若有细胞q抑止剂，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 蛋白质功能，进而巩固病人自身的免疫系统反不宜。伊匹抗击肿瘤可以阻断 CTLA-4 依赖性，倡导 T 蛋白质再生和裂解。临床研究工作医师需要轻视伊匹抗击肿瘤的副依赖性，最少见的痉挛以外咳嗽、结肠炎、内分泌管理系统副反不宜（如垂体机能减退、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹抗击肿瘤显著提较高 III-IV 期病人之前位 OS，28.5% 的病人癌症给予了控制。因此西欧保健食品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹抗击肿瘤用于 III 和 IV 期不可截肢胃癌病人的外科手术后。现阶段有数项临床研究工作试验之前仍在开展，以研究工作相异副作用伊匹抗击肿瘤针对相异有管理系统病人的。

4) 抗击 PD-1 特异普遍性

程序普遍性丧命蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表层的 T 蛋白质共抑止细胞q。经常性有组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑止过多的免疫系统这样的话，维持免疫系统耐受。胃癌蛋白质表曾达 PD-L1 并能抑止 T 蛋白质再生和裂解，抗击 PD-1 特异普遍性并能阻断这一依赖性。

相较伊匹抗击肿瘤，抗击 PD-1 特异普遍性的副依赖性较少发生但疗效远比，主要的副依赖性以外咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌癌症、肾炎、肾功能减退以及瘙痒、瘙痒症等皮肤疗效反不宜。

2015 年 EMA 核准抗击 PD-1 特异普遍性纳武抗击肿瘤和帕母抗击肿瘤用于外科手术后不可截肢的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 核准建立联系分析方法纳武抗击肿瘤和伊匹抗击肿瘤外科手术后中叶胃癌。研究工作属实纳武抗击肿瘤显著提较高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后研究小组开展了数项管理系统性临床研究工作试验之前比较抗击 PD-1 特异普遍性与抗击 CTLA-4 特异普遍性或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 特异普遍性用于可截肢中叶胃癌病人的，现阶段试验之前仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

有约 50% 的胃癌病人存在 BRAF 甲基化，甲基化与光照有关。这样的话的糖类激酶 BRAF 通过这样的话丝裂原再生蛋白质激酶（MAPK）自营在蛋白质裂解之前发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 自营下游的嘧啶激酶。

研究工作看出 BRAF 抑止剂威罗菲尼和曾达莫尼并能其会 III-IV 期 BRAF 甲基化的病人导致强烈的这样的话，但 6～8 月初后病人但会消失MRSA和癌症进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再这样的话或 MEK 甲基化（请见上图 2）。

建立联系分析方法 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂并能加长 PFS 和 OS，减少反不宜数万人。少见的药品副反不宜以外关节炎、疲惫、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 抑止剂还能其会肤损害，如瘙痒、；也、过多角化，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 抑止剂发生MRSA的原理

从新专门设计外科手术后

从新专门设计外科手术后不仅能更佳实质的较高血压，还能提较高手术后截肢数万人和局部控制数万人，其并能通过天气预报反不宜和术后病理开展分析报告，对从新专门设计外科手术后不这样的话的病人可以改用更适合于的解决问题。自愿普遍性胃癌的从新专门设计外科手术后还处在一时期阶段，以免疫系统外科手术后为主，以外生长q、抗击 CTLA-4 特异普遍性、抗击 PD-1 特异普遍性、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，管理系统性临床研究工作试验之前仍在开展之前。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被核准用于外科手术后中叶胃癌。T-VEC 并能在蛋白质之前复制并抑制这些蛋白质导致淋巴蛋白质-巨噬蛋白质深谷抑制q（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（从新）专门设计外科手术后在中叶胃癌的较好引致了较广的注意，大家都在翘首所想 III 期临床研究工作试验之前的证明结果，鉴于前期试验之前掩蔽到的不良政治事件情况直接影响病人生活数量级，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要倚重幸存数量级的分析报告。

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总编辑： 汪宇慧