一文不读 黑色素瘤的（新）辅助治疗

德国临床审计研究成果所的 van Zeijl 据统计期对癌症的（最初）专门设计病患进行时了系统对综述，评论发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于癌症，其发病率仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年增重大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，切除术仍是病患的基石，但毕竟改进术式，仅仅采用切除术都很难进一步减少增重，必须借助专门设计病患行为。

系统对抗病毒病患和抗体疗法已被证实有效性，研究成果者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除癌症的相关 II/III 期的测试，以指标（最初）专门设计病患对自愿性癌症的。

专门设计病患

专门设计病患的的测试主要集里在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年增重 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，部分的测试针对自愿性 II 期病患或 IV 期病患。病患方式也包括中风、抗体病患、类似物、狂犬病、抑制 CTLA-4 病原体、抑制 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 肽（简述由此可知 1）。

由此可知 1 癌症系统对病患的发展

1． 中风

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出适度癌症的标准病患方案，里位适应环境为 5.6～11 月底。由于既往研究成果样本量极小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 抗体病患

抗体疗法是通过诱导病患抗体系统对、增强抗体需要的话来对抑制癌症，系统对设计前景较佳。由于癌症是抗体原适度最强的癌症之一，据统计数十年该领域研究成果广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被首肯运用于专门设计病患，2011 年开始抗体需将肽慢慢兴起，这些抗体疗法有很低的反应会率、极短的后生适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 类似物

IFNa 病患中期癌症的特性并未想得到证实，FDA 首肯 IFNa 运用于专门设计病患是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机折衷 试验里（RCT），该试验里推测高剂量 IFNa 只能延至无复引发存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对极小（n = 280）且研究成果推测药物诱导适度很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能证实 IFNa 能延至远期无移出适应环境（DMFS）和 OS。

该药物发挥作用争议的另一个原因就是其严重的诱导适度抑制作用严重降低了病患的适应环境总质量。未来研究成果应致力于辨认给与于 IFN 病患的亚组人群，以不必要无获利人群接受不必要的病患。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型病患的 RFS 和 DMFS。

注记 1 正在进行时或已进行时时的自愿性癌症专门设计病患的 III 期的测试

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b折衷观察适度研究成果终点站OS, RFS, QoL, 诱导适度柱静止状态R进行时时间隔时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹单抑制

折衷1年高剂量重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 诱导适度

柱静止状态

C

进行时时间隔时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

管控

3 年伊匹单抑制

折衷

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 诱导适度

柱静止状态

F

进行时时间隔时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母单抑制

折衷

1 年高剂量重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 诱导适度

柱静止状态

R

进行时时间隔时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

管控

1 年帕母单抑制

折衷

阿司匹林

终点站

OS, RFS

柱静止状态

R

进行时时间隔时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹单抑制和阿司匹林匹配纳武单抑制

折衷

1 年纳武单抑制和阿司匹林匹配伊匹单抑制

终点站

OS, RFS

柱静止状态

C

进行时时间隔时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

折衷

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 相容适度

柱静止状态

C

进行时时间隔时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

管控

1 年达康森尼或曲美替尼

折衷

阿司匹林

终点站

OS, RFS, 相容适度

柱静止状态

C

进行时时间隔时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-进行时时，PEG-聚乙二醇化，IFN-类似物，

OS-总适应环境，RFS-无复引发存，QoL-适应环境病患

2) 狂犬病

癌症狂犬病可诱发持续适度的抗体反应会以阻止移出。癌症细胞内隐含多种相异的相关淋巴细胞，最理想的狂犬病是能包含所有相关淋巴细胞供淋巴细胞递呈细胞内（APC）辨认并诱发合理的抗体需要的话。后期淋巴细胞异质适度和诱发的抗体抑制相对很强，此时狂犬病或许很好地体现抑制作用。

为了让自卵子内产生的狂犬病是典型的理论化病患，但制备这些狂犬病耗费极短，这给同种则有狂犬病的系统对设计留下了空间。既往的测试推测现阶段的同种则有狂犬病的欠佳，有些甚至或许有害，而自体狂犬病前景较佳，2014 年 Wilgenhof 等为了让自体树突柱状细胞内（DC）病患 III/IV 期术后病患，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病患后生适应环境且最多 50% 的病患存活。

3) 抑制 CTLA-4 病原体

细胞内诱导适度 T 细胞内相关淋巴细胞 4（CTLA-4）是抗体需将受体肽，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内功能，进而削弱病患自身的抗体反应会。伊匹单抑制可以抑制 CTLA-4 抑制作用，促进 T 细胞内重置和增殖。临床医师需要警惕伊匹单抑制的副抑制作用，最常见的高血压包括过敏、高血压、内分泌系统对依赖性（如下丘脑机能减退、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推测伊匹单抑制相当大减少 III-IV 期病患里位 OS，28.5% 的病患疾病想得到了高度集里。因此欧洲药品管理委员会（EMA）于 2011 年首肯伊匹单抑制运用于 III 和 IV 期不可切除癌症病患的病患。现阶段有数项的测试仍在进行时，以研究成果相异剂量伊匹单抑制针对相异依此病患的。

4) 抑制 PD-1 病原体

程序适度死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内注记面的 T 细胞内共抑制受体。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后只能抑制过分的抗体需要的话，维持抗体耐受。癌症细胞内隐含 PD-L1 只能抑制 T 细胞内重置和增殖，抑制 PD-1 病原体只能抑制这一抑制作用。

相对伊匹单抑制，抑制 PD-1 病原体的副抑制作用较少引发但诱导适度相当，主要的副抑制作用包括过敏、高血压、肝病甚至肝衰竭、内分泌疾病、病症、心血管疾病减退以及肿胀、瘙痒症等皮肤诱导适度反应会。

2015 年 EMA 首肯抑制 PD-1 病原体纳武单抑制和帕母单抑制运用于病患不可切除的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 首肯协同系统对设计纳武单抑制和伊匹单抑制病患中期癌症。研究成果证实纳武单抑制相当大减少 BRAF 野生型病患的 OS 和 PFS，随后研究成果课题开展了数项相关的测试较为抑制 PD-1 病原体与抑制 CTLA-4 病原体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 病原体运用于可切除中期癌症病患的，现阶段试验里仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 肽

共约 50% 的癌症病患发挥作用 BRAF 变异，变异与日照有关。诱导的苏氨酸还原酶 BRAF 通过诱导丝裂原重置蛋白还原酶（MAPK）自营在细胞内增殖里体现重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的赖氨酸还原酶。

研究成果推测 BRAF 肽威罗菲尼和达康森尼只能诱发 III-IV 期 BRAF 变异的病患产生强烈的需要的话，但 6～8 月底后病患亦会显现出病毒适度和疾病方面，这种病毒适度部分是由于 BRAF 再诱导或 MEK 变异（简述由此可知 2）。

协同系统对设计 BRAF 肽和 MEK 肽只能延至 PFS 和 OS，增加反应会率。常见的药物依赖性包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和过敏，BRAF 肽还能诱发肤损害，如肿胀、乳胶、过分对角，甚至皮肤。

由此可知 2 BRAF 肽引发病毒适度的原理

最初专门设计病患

最初专门设计病患不仅能有所改善实体的预后，还能减少切除术切除率和局部高度集里率，其只能通过监测反应会和术后病理进行时指标，对最初专门设计病患不需要的话的病患可以改用非常合适的管控。自愿性癌症的最初专门设计病患还处在后期阶段，以抗体病患居多，包括类似物、抑制 CTLA-4 病原体、抑制 PD-1 病原体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，相关的测试仍在进行时里。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯运用于病患中期癌症。T-VEC 只能在细胞内里复制并诱导这些细胞内产生粒细胞内-巨噬细胞内集落诱导因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）专门设计病患在中期癌症的较佳惹来了广泛的关注，大家都在翘首盼望 III 期的测试的验证结果，鉴于前期试验里观察到的不良事件严重影响病患生活总质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视适应环境总质量的指标。

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校对： 汪宇慧